El pasado 14 de abril Craig Venter, uno de los científicos más relevantes de hoy, anunció la creación por primera vez de un organismo unicelular artificial que se divide y se multiplica como si fuera real: un paso gigantesco para la biología sintética.
Si bien realmente no es un organismo vivo, esta célula artificial se comporta como tal porque incorpora el proceso de división celular, es decir, permite a una célula inicial dividirse para formar células hijas.
Aunque el anuncio marcó un hito en la comunidad científica y los especialistas señalan que, a pesar de que se trata de toda una revolución en la ingeniería genética, esta rama de la biología todavía llevará años para concretarse.
La célula artificial obtenida en esta investigación tiene menos de 500 genes, toda una proeza tecnológica que al mismo tiempo señala sus límites: una célula humana tiene alrededor de 30 mil genes. Y la célula de una bacteria puede tener cuatro mil genes.
Evolución
Este proceso dio inicio cuando Craig Venter se planteó hace 15 años determinar la secuencia del material genético de la bacteria patógena Haemophilus influenzae.
Y si bien con las técnicas actuales esta meta se pudo haber alcanzado literalmente en unos cuantos días, hace una década y media obtener la secuencia completa del ADN de una bacteria era un proyecto visionario, complicado y de alto riesgo ya que entonces apenas surgían los primeros secuenciadores automáticos de ADN y se carecía de herramientas computacionales para enfrentar ágilmente el problema.
Miguel Ángel Cevallos, especialista en genética molecular e investigador titular del Centro de Ciencias Genómicas de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), señala que “haber elegido Haemophilus influenzae como objeto de estudio fue una decisión muy inteligente ya que se trata de una bacteria que puede crecer en condiciones de laboratorio, cuyo genoma se sabía pequeño y, por lo tanto, más fácil de secuenciar”.
Luego de este logro el doctor Venter y su equipo determinaron la secuencia del genoma de otra bacteria, Mycoplasma genitalium, que también crece en laboratorio pero en condiciones mucho más estrictas que las requeridas por Haemophilus, pese a que tiene un genoma mucho más pequeño que el que posee esta última. La idea subyacente en estos proyectos era determinar cuál es el número mínimo de genes requerido para que una célula pueda ser considerada como viva.
Bajo esta premisa en 1996 y luego de importantes análisis comparativos entre los genomas de Mycoplasma y Haemophilus realizados con herramientas bioinformáticas, los doctores Koonin y Mushegian, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, estimaron que ese número mínimo es de 256 genes.
Sin embargo, en 2006, Craig Venter y sus colaboradores decidieron cotejar experimentalmente esta aproximación. Con ese fin se empeñaron en destruir uno a uno los genes de Mycoplasma genitalium para determinar cuáles genes son esenciales para la vida y cuáles no, estableciendo que 100 genes de esta bacteria son completamente prescindibles y concluyendo que solamente se necesitan 425 genes para generar un organismo con vida independiente, más de los predichos por Koonin y Mushegian, pero aún así un número de genes radicalmente bajo para un fenómeno que se consideraba intrínsecamente complejo.
Con estos números en mente Venter percibió que era concebible sintetizar químicamente un genoma pequeño y “darle vida”, transplantándolo a una célula huésped.
Desde aquel año Venter y su equipo se dedicaron a establecer los protocolos científicos para hacer que este sueño se concretara.
Avance
Hace cinco años, en 2016, el grupo liderado por Venter creó en laboratorio un organismo sintético unicelular que con solo 473 genes era la célula artificial más simple jamás conocida. Sin embargo este organismo parecido a una bacteria se comportaba de manera extraña al crecer y dividirse, produciendo células con formas y tamaños tremendamente diferentes.
Para corregir esto en una nueva investigación el grupo compuesto por el Instituto J. Craig Venter, el Instituto Nacional de Normas y Tecnología (NIST), la Universidad de California y el Centro de Bits y Átomos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) perfeccionó el primer resultado identificando siete genes que se pueden agregar a la primera célula sintética y conseguir que se divida perfectamente en partes uniformes.
El grupo explica que la célula artificial anterior no se había construido completamente desde cero. Se partió, indican, de un tipo muy simple de bacteria llamada micoplasma, que carece de pared celular. De esta forma destruyeron el ADN de las células de esa micoplasma y lo reemplazaron con un ADN que se diseñó por computadora y se sintetizó en un laboratorio, obteniendo el primer organismo en la historia de la vida en la Tierra en tener un genoma completamente sintético.
Lo llamaron JCVI-syn1.0 y lo consideraron una prueba de concepto. Desde entonces trabajaron para reducir ese organismo a sus componentes genéticos mínimos. De ese trabajo surgió la celda supersimple que crearon hace un lustro, la llamada JCVI-syn3.0.
Desarrollo
A esa célula sintética original los investigadores le añadieron 19 genes, incluidos los siete necesarios para la división celular normal, y obtuvieron la variante actual: JCVI-syn3A.
Identificar los siete genes adicionales tomó años de un esfuerzo minucioso. Se necesitaron docenas de cepas variantes añadiendo y eliminando genes de forma sistemática para observar cómo esos cambios genéticos afectan al crecimiento y la división celular.
Otro gran reto fue medir los cambios resultantes bajo un microscopio, porque las células tenían que estar vivas para su observación. Usar microscopios potentes para observar células muertas es relativamente fácil. Obtener imágenes de células vivas es mucho más difícil, destacaron los investigadores.
Para solucionar este problema los científicos diseñaron un quimiostato de microfluidos, una especie de miniacuario donde las células podían mantenerse alimentadas bajo un microscopio óptico. El resultado fue un video que mostraba las células sintéticas creciendo y dividiéndose.
Este video y otros similares permitieron a los investigadores observar cómo sus manipulaciones genéticas afectaban al crecimiento y a la división celular. Si la eliminación de un gen interrumpía el proceso normal, lo devolvían y probaban con otro.
Al día de hoy este proceso no ha concluido. De los siete genes agregados a este organismo para la división celular normal los científicos saben lo que hacen solo dos. Todavía no se conocen las funciones que desempeñan los otros cinco en la división celular.
No obstante la identificación de estos genes es un paso importante hacia la ingeniería de células sintéticas que hacen cosas útiles, advierten los investigadores.
Beneficios
Elizabeth Strychalski, coautora del estudio y directora del Grupo de Ingeniería Celular del NIST indica: “Queremos entender las reglas fundamentales del diseño de la vida; si esta célula puede ayudarnos a descubrir y comprender esas reglas, entonces estaremos en la carrera”.
Strychalski agrega más detalles de la investigación: “Nuestro trabajo no tenía como objetivo específico la creación de células para su uso en terapias específicas. Las terapias celulares son un campo apasionante, lleno de promesas para mejorar la vida de las personas. Pero sabemos que lo que aprendemos sobre el funcionamiento de las células, por ejemplo a través de estudios como el nuestro que hemos publicado en Cell, puede servir de base para el desarrollo y el uso seguro de futuras terapias celulares”.
La especialista en ingeniería celular añade que al igual que muchos estudios científicos su trabajo permite plantear más preguntas de las que responde. “Es una parte apasionante del funcionamiento de la ciencia. Por ejemplo ahora podemos utilizar la célula mínima junto con nuestro enfoque de genética inversa para investigar qué función podemos asignar a los otros genes de función desconocida en la célula mínima, más allá de los dos que pudimos atribuir a algún papel en la división celular y el mantenimiento del tamaño y la forma de la célula”.
Añade: “Queda mucha biología fundamental por hacer y a medida que comprendamos mejor las funciones esenciales de una célula viva podremos aplicar ese conocimiento para construir biotecnologías seguras y eficaces que mejoren la vida de las personas”.
Alejandro Colman-Lerner, investigador principal en el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias del Conicet y la Universidad de Buenos Aires, comenta que este trabajo tiene una continuidad con estudios anteriores del grupo de Venter. “En 2010 habían sacado los genes a una bacteria que no era de vida libre. Era huésped de una célula. Después, en 2016, lo redujeron a algo mínimo. Ahora informan que le agregaron algunos genes para que el crecimiento de las células sea robusto. Por lo cual se parece a la célula original. Es un ladrillo más en este proceso científico de la biología científica”.
Sin embargo, añade, “la gran ventaja de hacer este tipo de células sintéticas es que permiten conocer todos los ingredientes que se necesitan para la vida. Es un ejercicio experimental y casi teórico sobre las capacidades actuales de la biología sintética”.
El anuncio de la construcción de la primera célula artificial causó tanto demostraciones de júbilo como de consternación, indica Miguel Ángel Cevallos: “Muchos investigadores están convencidos de que es un gran aporte en medicina y en biotecnología. Esta es una nueva avenida para construir, de manera fácil y económicamente rentable, bacterias que fabriquen, por ejemplo, medicamentos novedosos o biocombustibles; también existen otros para los que estas innovadoras tecnologías hacen factible producir organismos que sirvan de biosensores para vigilar el medio ambiente o, mejor aún, para estudiar las bases de la vida misma. Pero también hay muchos científicos que temen que esta tecnología recién nacida constituya el camino para crear inauditas y más potentes armas biológicas. Otros temen que no podamos evaluar todavía las consecuencias ecológicas del ‘escape’ al medio ambiente de alguno de los futuros organismos artificiales”.
Por lo pronto este es sin duda un inmenso salto al futuro.
RECUADROS
Cronología de hitos en biología sintética
2000 Se sintetiza artificialmente el genoma del virus de la hepatitis C.
2002 Se sintetiza artificialmente el genoma del virus de la polio.
2003 Se sintetiza el genoma del bacteriófago (un virus de bacterias) PhiX174.
2006 Se construye el genoma del microorganismo Mycoplasma laboratorium.
2010 Se crea la primera célula semisintética capaz de reproducirse con base en una especie de micoplasma, cuyo genoma artificial se expresa en otra especie diferente de micoplasma.
2014 Se crea un par de nuevas bases nitrogenadas (las moléculas que componen los nucleótidos, ladrillos con los que se fabrican los ácidos nucleicos, constituyentes de los genes) artificiales y se introducen en el genoma de una bacteria la cual es capaz de reproducirse.
2014 Se fabrica artificialmente el primer cromosoma de un organismo eucariota (levadura) y es viable cuando se introduce en la célula.
2014 Se fabrican dispositivos híbridos entre materiales biológicos y no biológicos que mimetizan células capaces de llevar a cabo algunas funciones celulares: expresión genética, síntesis de proteínas, autoensamblaje de moléculas, autoorganización.
2016 Creación del primer genoma mínimo. El genoma mínimo se define como el número de genes estrictamente necesarios para la supervivencia de un organismo.
2017 Un grupo internacional de científicos logra fabricar el primer genoma sintético de un organismo eucariota, Saccharomyces cerevisiae, al que se denomina Sc2.0. El genoma sintetizado es 8% más pequeño que el genoma natural de la levadura ya que se eliminan algunas regiones no codificantes del genoma.
2019 Un grupo de investigación en Biología Molecular de Cambridge crea la bacteria artificial con el genoma rediseñado más largo hasta la fecha. Además esta bacteria, denominada Syn 61, utiliza por primera vez un código genético de 61 codones en lugar de los 64 habituales.
2021 Presentan la primera célula artificial que se replica como una célula viva.
Potencial de la biología sintética
En biomedicina destacan la síntesis in vivo de fármacos, medicina y genómica personalizada, terapia génica, reparación y regeneración de tejidos, y la terapia con células madre.
Las principales aplicaciones en ciencias ambientales son la biorremediación, la extracción de minerales y compuestos de interés, la mejora en la seguridad de los transgénicos y los biosensores.
En el sector energético destaca la producción de nuevos biocombustibles como fuente alternativa al petróleo.
La biología sintética permite en ingeniería tisular obtener nuevos biomateriales para prótesis y trasplantes.
En procesos biotecnológicos la aplicación más relevante es la síntesis de enzimas que permitan optimizar la producción.
John Craig Venter
El científico estadunidense nació en 1946. Aunque se le considera un personaje controvertido, es uno de los científicos más importantes del siglo XXI por sus numerosas e invaluables contribuciones a la investigación genómica. Bioquímico de formación recibió un doctorado en Fisiología y Farmacología de la Universidad de California en 1975. Trabajó inicialmente en la Universidad Estatal de Nueva York y luego en los Institutos de Salud de Estados Unidos, donde planteó la importancia de identificar los genes que desempeñan un papel fundamental en la fisiología del cerebro. Con este fin Venter determinó la secuencia parcial de un número enorme de los mensajes genéticos (ARN mensajeros) que se sintetizan en ese órgano. Además del instituto que lleva su nombre y que cobijó el proyecto de la primera célula artificial, Venter ha fundado otras compañías como Synthetic Genomics, cuya meta es generar microorganismos modificados genéticamente para la producción de energías alternativas, como el etanol y el hidrógeno. En otra contribución Venter se propuso explorar la diversidad microbiana de los océanos a través de la secuencia masiva de los genomas de los microorganismos que ahí habitan. Esta estrategia novedosa para describir los componentes bacterianos de un ecosistema se conoce ahora como metagenómica y se utiliza ampliamente para explorar, por ejemplo, las bacterias que habitan nuestra piel y nuestro intestino, en distintas condiciones de salud y de dieta.
Fuente: Bioinformática